In Left 4 Dead 2 wird das bekannte dynamische Gameplay aus L4D noch einmal verbessert – Wetterbedingungen, Weltobjekte und Wege können individuell verändert werden, Gegner, Effekte und Sounds werden an die Fortschritte des Spielers angepasst. Das Ergebnis ist ein einzigartiges Spielerlebnis, das dem Spieler neue, kurzweilige und einzigartige Herausforderung bietet. Mit neuen Überlebenden, Boss-Zombies, Waffen und Objekten ist Left 4 Dead 2 außerdem deutlich umfangreicher als das Original. Den Spieler erwarten mehr kooperative Kampagnen, mehr Versus-Kampagnen, Karten für den Survival-Modus, der brandneue Scavenge-Modus  und vieles mehr.

Left 4 Dead 2 spielt etwa zur selben Zeit wie das Original – kurz nach dem Ausbruch der Seuche, die den Großteil der Bevölkerung in verschiedene Zombie-Mutationen verwandelte. Die Spieler schlüpfen in die Rolle vier neuer “Überlebender”, von denen jeder seine eigene Persönlichkeit und völlig neue Dialoge hat.
Das Spiel führt die “Überlebenden” durch den Südosten der USA – von Savannah, Georgia durch das Bayou-Land und schließlich zum Höhepunkt der Geschichte in das French Quarter von New Orleans.